陈凯师质量风险管理在产品生命周期中的应用（四） 风险管理在验证活动中的应用系列：第七节-允咨GMP制药技术培训

陈凯师
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1清洁验证风险评估
清洁验证中选择的取样规则和取样点也可以基于风险选择相对于清洁后残留物残留风险最高的标识区域。验证取样点应该是工艺残留物积聚风险最高的点（如工艺设备中最难清洁和最难干燥的“最差条件”点）取样点选择的标准也可以扩大至包括可检测性和工艺残留物在日常目视检查中被监测到的可能性。提高可检测性的方法之一是通过使用内孔表面检测仪、照相机、观察镜或可拆卸设备拆开检查（如管道弯头和转换板）。在日常检查中残留物积聚可能性和检测可能性的考虑将帮助集中资源在形成残留风险最大的区域取样。最后，在评估中可以通过考虑药品的毒性和生物活性来考虑严重性。对于高活性的化合物，可以选择更多的取样点监测，尤其那些产品积聚中度风险和日常检查中视线受限的区域。
基于风险评估来确定清洁工艺和清洁验证的范围和程度，可以考虑以下因素：
产品的溶解度；
产品的治疗剂量；
回收率研究；
设备的取样点和接触面积；
确定最差情况的产品。
可采用的质量风险管理工具：
因果图；
FMEA；
故障树；
头脑风暴法。
2工艺风险评估
在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
应用质量风险管理的方法对生产工艺进行关键性评估，确定生产工艺中的关键步骤、关键物料属性、关键中间控制和关键工艺参数及关键操作、关键步骤等关键控制点，为商业化生产中的关键设备的确认、针对关键步骤的工艺验证、确定关键物料（原料和中间体）及其质量指标、确定工艺中的中间控制点、设备预防性维护计划提供依据。
可采用的质量风险管理工具：
FMEA；
HACCP；
3无菌工艺模拟风险评估
由于无菌操作本身就存在着风险，其工艺步骤容易产生故障，污染情况的检测、控制和管理等方面存在着挑战性，对产品而言无菌操作被定为风险管理关注的焦点。无菌工艺之所以独特，是因为产品的无菌得不到保障或是内毒素超标很可能给患者带来危害很严重，而无菌和内毒素不合格的可检测性很低。
无菌工艺模拟风险评估为无菌环境以及内毒素控制的建立与维护产生影响的各项活动、环境与控制提供了一种评估与评价的工具。风险评估可以用于确定生产中的最差条件，包括容器规格、设置、灌装速度、批量和操作条件。如果可能的话，应努力的减少或改变有风险的工艺步骤、改进厂房、设备和工艺设计来降低确定的风险。
在确定了无菌工艺模拟操作单元和参数之后，针对每个已经确定的操作单元和参数进行分析，分析其失效时可能产生的危害。例如：灌装过程信息可能包含生产线速度、生产线能力/灌装时间/公用设施、干扰因素的数量与类型、灭菌和内毒素失效的频率、培养基灌装结果、人员监控和环境监控趋势等。
可采用的质量风险管理工具：
鱼骨图；
风险排序和筛选；
FMEA。
4运输验证风险评估
使用风险评估的方法可以更有效的确定用户对物流运输的要求和运输方案的制定，在进行评估时，应考虑以下几点：
整个系统的生命周期费用；
重复利用系统；
特定环境下的存储时间；
产品存储运输中的可再利用系统的确定，例如：有机产品、无机产品、泡沫等；
产品储存空间的要求；
产品退回的费用；
产品是否会在外界环境中暴露；
整个系统的适用性情况（根据产品的数量和地理位置进行确定）；
季节要求；
运输系统的复杂性；
系统中可能发生的故障时间；
可采用的质量风险管理工具：HACCP
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