陈凯师质子泵抑制剂对比分析-胃肠病

陈凯师质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。
质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。

一、常见质子泵抑制剂及其分类
自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有9个PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见表1。
从药理学角度可以把PPIs分为两代：
第一代PPIs：
包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。
这些药物都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需多次用药后（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacid breakthrough,NAB)，不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数。药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显；
第二代(新一代)PPIs：
如雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、莱米拉唑等则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好，没有明显的NAB，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少。
表1 全球已上市的PPIs产品
通用名/英文名
商品名
开发公司
首次上市国家
上市时间
奥美拉唑/omepramzole
洛塞克/Losec
瑞典Astra Hassie
瑞士
1988
兰索拉唑/lansoprazole
达克普隆（Takepron）
日本Takeda
法国
1991
泮托拉唑/pantoprazole
泰美尼克（Pantotoc）
德国Byk Gulden
德国
1994
雷贝拉唑/rabeprazole
波利特（Pariet）
日本Eisai
日本
1997
埃索美拉唑/esomprazole
耐信(Nexium)
美国Astra Zenca
英国
2000
Revaprazan（酸泵抑制剂）
Rebanex
韩国Yuhan
韩国
2007
艾普拉唑/Ilaprazole
壹丽安（Aldenon）
韩国Il-Yong
(丽珠集团获得知识产权)
中国
2008
右兰索拉唑/Dexlansoprazole
Kapidex
日本Takeda
美国
2009
莱米诺拉唑(Lemino-razole)
Leminon
日本化学制药公司和 Kyorin Pharm公司
日本
2010

二、国内常见的质子泵抑制剂药理学比较
目前，国内常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，其中奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPIs，雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑属于第二代PPIs。现将这几种PPIs的优劣势分析如下，以便临床上更合理的应用。
PPIs临床主要用于：
消化性溃疡、胃食管返流性疾病（GERD）、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）、并与抗菌药合用根除Hp。
1消化性溃疡
PPIs均为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管，在小管胞腔中的酸性环境下，与H+结合，进一步形成活性产物，一般为磺酰胺基化合物，与质子泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使平pH值24h维持稳定，所以，PPIs日服1次，药效可持续24h。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。
①奥美拉唑：
口服20mg/d，治疗十二指肠溃疡，疗程2周，愈合率一般为75~80%，疗程4周愈合率为90%以上；治疗胃溃疡，疗程4周愈合率为70~80%，疗程8周愈合率为90%以上。
②兰索拉唑：
治疗十二指肠溃疡，口服30mg/d，与口服奥美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治疗胃溃疡，与奥美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奥美拉唑。
③泮托拉唑：
治愈率与奥美拉唑及兰索拉唑相似。
④雷贝拉唑：
治愈率与奥美拉唑相似，但对症状的改善要强，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善症状，而奥美拉唑通常需要1~2天才能缓解症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。
⑤埃索美拉唑：
治愈率与奥美拉唑相似，口服吸收比奥美拉唑快，因而可更快地缓解症状。
⑥艾普拉唑：
口服5mg/d的治疗效果于奥美拉唑20mg/d相当，但疗效与剂量无明显线性关系。
2 GERD
①奥美拉唑：
为一线治疗药物，口服20~40mg/d，4~6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。
②兰索拉唑：
口服30mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相同，但在缓解症状方面优于奥美拉唑。
③泮托拉唑：
口服40mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似。
④雷贝拉唑：
口服20mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似，抑酸作用要比奥美拉唑强，口服20mg/d对白天或夜间发生的严重（甚至非常严重）烧心症状的缓解作用要优于奥美拉唑40mg/d，能在服药后24h即有非常显著的持续抑酸效果，已成为国内对GERD症状控制按需治疗的PPI。
⑤埃索美拉唑：
愈合率要比奥美拉唑高，具有更快、更强、更持久的抑酸能力。
⑥艾普拉唑：
口服5mg/d要比泮托拉唑40mg/d疗效好。
3 Hp感染
PPIs抗幽门螺旋杆菌的作用表现在两个方面：
①直接抑制Hp。其机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透黏液层与Hp表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制Hp的作用。
②PPIs可与抗菌药协同作用，许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分发挥作用，用PPIs后胃pH升高，为抗菌药发挥抗Hp作用提供了较好的环境，使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。
奥美拉唑：
奥美拉唑20mg bid，起效较慢，但经济安全。
兰索拉唑：
兰索拉唑30mg bid，抗Hp作用比奥美拉唑要强。
泮托拉唑：
40mg bid，不良反应较少。
雷贝拉唑：
雷贝拉唑10mg bid，与奥美拉唑相似，但溃疡愈合率要高于奥美拉唑。本品合用两种抗菌药安全有效，但合用1种抗菌药的疗效不好，有效率仅为60%左右。
埃索美拉唑：
20mg bid，与奥美拉唑相似，但无需追加单药3周，因此更加方便和经济。
艾普拉唑：
艾普拉唑5mg bid，比奥美拉唑要强。
4持续时间
持续作用时间方面，服用标准剂量的PPIs 第5天，胃内pH>4持续时间：
埃索美拉唑为14.0h，
雷贝拉唑为12.1h、
奥美拉唑为11.8h、
兰索拉唑为11.3h、
艾普拉唑为11.0h、
泮托拉唑为10.1h。
总的来说，酶的诱导活性是PPIs的共同特性，是它们选择性作用于质子泵的基础。每种PPIs又各有特点。
①奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。
②兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。
③泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。
它们共同的缺点，三者代谢均主要经过CYP2C19酶，CYP2C19的基因多态性是影响它们药代动力学个体差异、疗效稳定性及药物相互作用的重要因素。
④新一代PPIs的雷贝拉唑主要通过非酶代谢，因而无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更强，个体差异较小，疗效较稳定。
⑤雷贝拉唑和埃索美拉唑另一特点是比第一代PPIs pKa值大，解离快，离子型药物浓度高，因而抑酸速度快而强。
尤其在治疗GERD起效快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，以控制胃酸缓解症状，而且一旦消除，随后的症状控制可采用按需治疗，因此雷贝拉唑和埃索美拉唑可作为治疗GERD的首选药物。
三、PPIs 在特殊人群中的应用
1.肾功能不全：无需调整剂量。
2. 肝功能不全：
轻中度肝功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全需调整剂量，如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应 <20 mg。
3. 老年人：无需调整剂量。
4. 儿童：
奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童，根据体重，体重 <20 10=""15="" kg="">20 kg 时，奥美拉唑的用量为 20 mg，兰索拉唑的用量为 30 mg，而其他类的 PPI 尚无有关研究报道。
5. 妊娠期及哺乳期妇女：
根据药品说明书，各类妊娠药物的安全等级分别为奥美拉唑（C 级）、兰索拉唑（B 级）、泮托拉唑（B 级）、雷贝拉唑（B 级）及埃索美拉唑（C 级），应根据孕妇具体情况谨慎用药；因所有种类的 PPI 均可分泌入乳汁，哺乳期妇女应慎用 PPI。
作者：贺兰山剑客 联系：dulin666